Добрая воскресная ночь

Добрая воскресная ночь!

Как я и обещала, сегодня я расскажу вам о том, как и какие аутоиммунные заболевания могут проявляться у ВИЧ-инфицированных лиц. И начну я свою историю с двух публикаций в уважаемых изданиях "Blood" и "Cell", касающихся подобных осложнений у пациентов с идиопатической CD4-лимфопенией.

Действительно, прежде чем разбирать вопрос аутореактивности у пациентов с CD4-лимфопенией, вызванной таким специфическим агентом как, например, ВИЧ, следует понять, а бывают ли такие осложнения у пациентов с CD4-лимфопениями вообще.

Ответ на заданный вопрос существует. Еще Schaller в 1975, а затем и Gleeson et al. в 1996 году, заметили большое количество аутореактивных состояний у пациентов как с общей лейкопений, так и со сниженным количеством лимфоцитов, в частности. Ряд исследований, проведенных после, среди которых были и мышиные модели, пришли к общему заключению о том, что лимфопения способствует в последующем деструктивному аутоиммунитету. Основополагающим процессом для этого полагалась компенсаторная гомеостатическая экспансия CD4-лимфоцитов, которая,в свою очередь, обеспечивала избыточную инфильтрацию собственных тканей CD8-лимфоцитами.

Для проверки этого предположения (о том, что лимфопения и последующая компенсаторная гомеостатическая клеточная экспансия дают начало аутоиммунным осложнениям), исследователи во главе с Сecile King в 2004 году изучали аутоиммунный диабет на мышиной модели NOD (nonobese diabetic mouse) (1). Команда обнаружила, что лимфопения у таких мышей сменяется последующей компенсаторной Т-клеточной экспансией на экспрессирующие рецептор к ИЛ-21 короткоживущие, имеющие тропность к тканям организма, CD8- и CD4-Т-лимфоциты. И в конечном счете они обнаруживали картину диабета I типа. Однако, на такой же мышиной модели, Kouskoff et al. в 1996 и Salomon et al. в 2001 гг. выявили и другие аутоиммуные состояния, среди которых были: мононуклеарная инфильтрация поднижнечелюстных слюнных и слезных желез (по типу сигдрома Шегрена), нейропатии, артриты, повышенные титры аутореактивных антител.

В другой работе, принятой в журнале “Blood” в 2008 (2), тщательно изучались коморбидные состояния у 32 пациентов с идиопатической CD4-лимфопенией. И были выделены два основных класса состояний, которые со временем развивались у этих пациентов: оппортунистические инфекции (15 человек (41.6%), пятеро из которых имели СПИД-индикаторные инфекции), а также аутоиммунные заболевания (у 4 пациентов, что составляет целых 11%, такие осложнения были зарегистрированы в ходе наблюдения, тогда как у 5 пациентов таковые были уже на момент постановки диагноза - итого целых 9 человек из 32 (23.1%)).

Ладно, допустим, у пациентов с идиопатической CD4-лимфопенией и у мышиных моделей имеются ревматологические осложнения. Какие реальные основания подозревать таковые у пациентов с ВИЧ-опосредованными лимфопениями? Или же просто с ВИЧ, но еще без лимфопении.

Среди реальных оснований на глаза бросается хотя бы то, что, как показали работы последних лет, в ходе ВИЧ-инфекции происходит экспансия Т-фолликулярных клеток-хелперов (3), субпопуляции CD4-лимфоцитов, доля которой внутри их общего числа в ходе ВИЧ-инфекции возрастает у большинства пациентов. Эти клетки, как описано в литературе, за счет нескольких механизмов ассоциированы с аутоиммунными осложнениями, поскольку непосредственно взаимодействуют и влияют на В-лимфоциты, избыточно стимулируя их в герминативных центрах лимфоузлов. Одним из механизмов описаны ошибки соматического гипермутагенеза и class-switch рекомбинаций, в условиях которых может происходить мутация онкогена Bcl-6.

Кроме того, не следует забывать, что В-лимфоциты в ходе ВИЧ-инфекции гибели не подвержены, и, к сожалению, часто избыточно пролиферируют с исходом в неходжкинские и ходжкинские В-клеточные лимфомы (4). Кстати, за несколько лет до того, как такие лимфомы сформируются, в плазме пациентов можно обнаружить повышенный титр IgG, а также несколько маркеров патологической В-клеточной активации, в том числе свободные легкие цепи, растворимый sCD30, растворимый sCD27 (оба экспрессируются В-лимфоцитами), CXCL13 (5).

Так какие же всё-таки описаны для ВИЧ-инфицированных лиц аутоиммунные состояния?

Начнем перечисление с конца, то есть с лимфопенических стадий ВИЧ-инфекции (III и позже). В эти фазы, за счет уменьшения CD4-клеток, будут наблюдаться состояния, ассоциированные с преобладанием CD8-лимфоцитов: псориаз, диффузные лимфоцитарные синдромы по типу синдрома/болезни Шегрена (6).

В любые фазы инфекции, за счет специфического действия ВИЧ может возникать аутоиммунная тромбоцитопения (например, за счет опосредованной TAT-белком активации тромбоцитов и высвобождения ими CD154 (см. рисунок), а также за счет мимикрии нескольких пептидов вируса под пептиды тромбоцитов) (7, 8).

Также имеют место системные васкулиты, например, болезнь Бехчета (9). Описаны полимиозиты; синдром Рейтера (9).

Действительно в редких случаях развиваются: дерматомиозиты (12), аутоиммунные гепатиты (11). Практически не описано у ВИЧ-инфицированных системной красной волчанки (СКВ) (2).

И, конечно, не стоит забывать о синдроме иммунной реконституции на АРТ, который дебютирует в том числе и как реактивный артрит, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, и в виде других форм системных заболеваний соединительной ткани (10, 13).

В заключение стоит отметить, что, учитывая высокую частоту лимфом у ВИЧ-инфицированных лиц, смертность от которых по частоте вторая после туберкулеза (4), следует понимать, что у таких пациентов имеется патологическая активация В-лимфоцитов и выживаемость патологических клонов. Это, в свою очередь, так или иначе будет давать патологический продукт в виде антител с искаженной специфичностью, в том числе аутореактивных. Привычный взгляд на то, что аутоиммунные заболевания и системные заболевания соединительной ткани должны давать яркую клиническую картину, вероятно, не совсем верный. И на этапах инфекции, предшествующих лимфомам, вместе с наличием состояния хронической иммунной активации и повышенных титров маркеров В-клеточной активации, по всей видимости, имеются стертые клинические формы состояний ревматологического профиля, которые сложно зафиксировать и которые не набирают достаточно критериев для постановки диагноза и взятия на учет в профильное учреждение.

Вы и не догадываетесь, что я приготовила для вас в качестве сладкого бонуса! В 2011 году (14) доктором Seiji Shida и коллегами из Токийского Департамента Гематологии, Нефрологии и Ревматологии был описан случай повторного ложноположительного теста на ВИЧ ½ методом частичной агглютинации (в те времена частота ложноположительного теста у категории пациентов с лимфомами не превышала 0.5%) у пациентки с аутоиммунной гемолитической анемией на фоне ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22001471. Наслаждайтесь ^^.

1. King C et al. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell. 2004 Apr 16;117(2):265-77.

2. Dimitrios I. Zonios et al.Idiopathic CD4+ lymphocytopenia: natural history and prognostic factors. Blood. 2008 Jul 15; 112(2): 287–294.

3. Graff-Dubois S et al.Impact of Chronic HIV/SIV Infection on T Follicular Helper Cell Subsets and Germinal Center Homeostasis. Front Immunol. 2016 Nov 11;7:501.

4. Daniel O. Griffin et al. Malignancies, Particularly B-Cell Lymphomas, Are a Frequent Cause of Mortality in Human Immunodeficiency Virus-1 Patients Despite Highly Active Antiretroviral Therapy. Open Forum Infect Dis. 2015 Dec; 2(4)

5. Vendrame E, Martínez-Maza O et al. Assessment of Pre-Diagnosis Biomarkers of Immune Activation and Inflammation – Insights on the Etiology of Lymphoma. Journal of proteome research. 2010 Oct 1; 10(1). 113-119

6. Zandman-Goddard G et al. HIV and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2002 Dec;1(6):329-37.

7. Li Z et al. Role of molecular mimicry to HIV-1 peptides in HIV-1-related immunologic thrombocytopenia. Blood. 2005 Jul 15;106(2):572-6.

8. Wang J et al. HIV-1 Tat-induced platelet activation and release of CD154 contribute to HIV-1-associated autoimmune thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2011 Mar;9(3):562-73.

9. Roscoe C et al. Behçet's disease diagnosed after acute HIV infection: viral replication activating underlying autoimmunity? Int J STD AIDS. 2015 May;26(6):432-5.

10. Calabrese LH et al. Rheumatic complications of human immunodeficiency virus infection in the era of highly active antiretroviral therapy: emergence of a new syndrome of immune reconstitution and changing patterns of disease. Semin Arthritis Rheum. 2005 Dec;35(3):166-74.

11. Puius YA et al.Three cases of autoimmune hepatitis in HIV-infected patients. J Clin Gastroenterol. 2008 Apr;42(4):425-9.

12. Carroll MB et al. Dermatomyositis and HIV infection: case report and review of the literature. Rheumatol Int. 2011 May;31(5):673-9.

13. Visser R et al. Hashimoto's thyroiditis presenting as acute painful thyroiditis and as a manifestation of an immune reconstitution inflammatory syndrome in a human immunodeficiency virus-seropositive patient. Thyroid. 2012 Aug;22(8):853-5.

14. Shida S et al. False-positive human immunodeficiency virus antibody test and autoimmune hemolytic anemia in a patient with angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Intern Med. 2011;50(20):2383-7.

%d комментар.